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食品毒理学9 -马良

  食品毒理学9-马良_六年级其它课程_其它课程_小学教育_教育专区。第九章 化学物质毒作用的影响因 素 化学物因素 机体因素 环境因素 化学物的联合作用 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相 互作用的结果。毒性作用出现的性质和强 度主要受四个方面的影响: 化学物

  第九章 化学物质毒作用的影响因 素 化学物因素 机体因素 环境因素 化学物的联合作用 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相 互作用的结果。毒性作用出现的性质和强 度主要受四个方面的影响: 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用 第一节 化学物因素 化学结构 理化特性 不纯物含量 化学物的稳定性 毒物进入机体的途径 一、化学结构 化合物的化学结构 化合物的理化性质 化合物的化学活性 化合物的 生物活性 化学结构 ? 取代基的影响 ? 异构体和立体构型 ? 同系物的碳原子数和结构的影响 ? 分子饱和度 ? 与营养物和内源性物质的相似性 1、取代基的影响 例1 H CH 3 H H H H 麻醉作麻用醉 抑制造作血用机能 1、取代基的影响 例2 H NH 2 H H H H 麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能 1、取代基的影响 例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其 毒性增强,对肝的毒作用增加;且取代 愈多,毒性愈大. CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 2、异构体和立体构型: ?异构体的生物活性有差异。 典型的例子是六六六,有七种同分异构体。 常用的有α、β、γ和δ等:γ和δ-六六六急性 毒性强,β-六六六慢性毒性大,α、γ-六六六 对中枢神经系统有很强的兴奋作用;β、δ-六六 六则对中枢神经系统有抑制作用。 ?带两个基团的苯环化合物的毒性是: 对位邻位间位,分子对称的不对称的。 3、同系物的碳原子数和结构的影响: 烷、醇、酮等碳氢化合物: 1)碳原子愈多?毒性愈大(甲醇与甲醛除外); 2)碳原子数超过一定限度时(一般为7~9个), 毒性反而下降。如戊烷<己烷<庚烷,但辛烷 毒性迅速减低 4、分子饱和度 碳原子数相同时,不饱和键增加其毒性增加, 如毒性:乙烷 乙烯 乙炔 。 5 、与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类 似,可借助这些特异的载体系统吸收。 如:尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运 系统携带;铅在肠管经钙转运系统主动吸收。 二、理化性质 溶解度 分散度 挥发性 比重 电离度和荷电性 1、溶解度 ①影响毒性的大小,水中溶解度越大,毒性愈大。 如As2S3溶解度较As2O3小3万倍,其毒性亦小。 ②影响毒性作用部位 如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等 主要作用于上呼吸道,而不易溶解的二氧化氮 (NO2)则可深入至肺泡,引起肺水肿。 ③脂溶性物质易在脂肪蓄积,易侵犯神经系统。 2、分散度 粉尘、烟、雾等状态物质,其毒性与分散度有关。 颗粒越小分散度越大,比表面积越大,生物活性也 越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。 10μm颗粒在上呼吸道被阻, 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部, 0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出, 0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度, 从而可影响毒性。 3、挥发性 有些有机溶剂的LD50值相似(绝对毒性相当), 但由于其挥发度不同,所以实际毒性相差较大。 如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L,即其绝对毒 性相同。但苯很易挥发,而苯乙烯的挥发度仅及 苯的1/11,所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困 难,实际上比苯的危害性低。 在慢性毒性试验时,用喂饲法染毒应注意毒物的 挥发性,毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。 相对毒性: 将物质的挥发度估计在内的毒性 相对毒性指数对有机溶剂来说,更能反 映化合物经呼吸道吸收的危害程度。 4、比重: 5、电离度和荷电性: 三、不纯物和化学物的稳定性 在生产环境中生产或使用的化学物质常 含有一定数量的不纯物,其中有些不 纯物的毒性比原来化合物的毒性高, 对此若不加注意,可影响对一些化合 物毒性的正确评定。 例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T) 早期研究此化合物时,样本中夹杂有相当量的四氯 二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg),此种杂质毒性 非常大,急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大 鼠经口LD50的400万分之一。因此,即使2,4,5-T中杂 质含量很低(低于0.5mg/kg),仍影响其毒性。 2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起,而不是 2,4,5-T本身所致。 四、毒物进入机体的途径 实验动物接触外来化合物的途径不同,其 首先到达的器官将有差别,中毒效应也不相 同。在相同化合物剂量下,接触途径不同, 其吸收速度、吸收率也不尽相同。 一般认为接触化合物吸收速度和毒性大小顺序: 静脉注射腹腔注射肌肉注射?经口经皮 第二节 机体因素 ?物种间遗传学差异 ?个体遗传学差异 ?机体的其它因素 一、物种间遗传学差异: 1.解剖、生理的差异: 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗 传学和代谢过程均有差异。 例如肝脏分叶,狗为7叶,兔5叶,大鼠6叶,小鼠4叶,且 大鼠无胆囊;大鼠和小鼠全年可发情,狗只有在春秋两季 两次发情;体细胞染色体的数目狗为78条,兔44条,大鼠 42条,小鼠40条,人46条。各种动物的脉率随体重增加而 降低。此外,以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1, 则小鼠为20,所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人 短,相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可 以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。 2.代谢的差异:影响化学物毒性的主要因素 包括量和质的差异 量的差异意味着占优势的代谢途径不同,可导致毒性反 应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141 活性单位,大鼠为84,兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为 毒性较强的邻氨基苯酚,在兔体内则生成毒性较低的对氨 基苯酚;β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌,而豚 鼠肝脏内不能将其N-羟化,因而不诱发肿瘤。 代谢酶还存在质的差异。如猫,缺乏催化酚葡萄糖醛酸 结合的同功酶,因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡 萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。 二、个体间遗传学差异: 1.代谢酶的多态性 ?Ⅰ相酶 1.氧化代谢酶 2.酯酶 3. 环氧水化酶 (细胞色素P-450) ?Ⅱ相酶 1.谷胱甘肽转移酶(GST) 2.其它Ⅱ相酶: 硫转移酶(ST)、甲基转 移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT) 2.修复功能的个体差异: 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修 复系统,其作用为将受损伤部位除去,再将空出部 分按原样合成一个新的部分予以填补,使原有的结 构和功能得以恢复。 修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性,使 修复功能出现明显个体差异。 3.受体与毒作用的敏感性 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、 结合有高度的特异性与敏感性,会影响到外 源化学物的生物活性。 高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体 蛋白,是毒作用的靶分子,不同毒物作用于 不同受体上。受体本身可产生变异,它在细 胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生 理状态下均可有差异。 (五)营养条件 ? 蛋白质良好的蛋白质营养状况,可提高机体对毒物 的耐受能力,也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态, 增强机体解毒能力; ? 脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体 内蓄积;磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分,适 量的补充有助于提高混合功能氧化酶(MFO)的活性, 加速生物转化及毒物排出; ? 糖类的生物氧化能快速地提供能量,并 供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增加 膳食中碳水化合物的供给量,可以提高 机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗 力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良 影响。饥饿引起肝糖原减少,加剧四氯 化碳、三氯甲烷的毒性。 (六)动物笼养形式 ? 动物笼的形式、每笼装的动物数、 垫笼的草和其它因素也能影响某 些化学物质的毒性。 第三节 环境因素 气象条件 季节或昼夜节律 一、气象条件 (一)温 度: 温度↑ 机体新陈代谢↑ (血液循环↑、呼吸↑、吸收速度↑) 汗量↑ NaCl排出↑,胃液分泌↓,胃酸↓,影响胃肠吸收 汗量↑造成尿量↓ 经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间↑ (二)气湿: 高气湿可造成冬季易散热,夏季不易散热,增加机体 体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少,使 皮肤角质层的水合作用增加,进一步增加经皮吸收的化 学物的吸收速度,并因化学物易粘附于皮肤表面而延长 接触时间。 (三)气压 (四)日光 二、季节或昼夜节律 不同种属的昼夜、季节节律 种属 小鼠 人 试剂 水杨酸 给药时间 毒作用表现 2:00 Pm 2:00 Am 睡眠时间最长 睡眠时间最短 8:00 Am 排出速度慢,体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快,体内停留时间短 大鼠 钠 春 季 秋季 睡眠时间最长 睡眠时间最短 第四节 化学物的联合作用 ( joint action ) 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的 交互毒性作用。 有五种类型: & 相加作用(additive effect) & 独立作用(independent effect) & 协同作用(synergistic effect) & 加强作用(potentiation) & 拮抗作用(antagonistic effect) ①相加作用(additive effect) 指多种化学物同时存在时的毒效应为各化 学物分别作用时毒效应的总和。 例:甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫 丙烯腈与氰氢酸的联合作用 A B 化学物A 靶 器 化 官 学 物 效 应 效应B ②独立作用 (independent effect) ? 由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同 的靶子,而这些部位与靶子之间在功能关系上 不密切,因而出现各自不同的毒效应。 化学物A 效 应 A 靶 A 靶 化 学 B 效应B 物 B ③协同作用 (synergistic effect) ? 多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学 物分别作用时毒物效应的总和。 其中某一成分能促使机体对其他 成分的吸收加强、降解受阻、排 泄延缓、蓄积增多或产生高毒代 谢产物等,从而使毒性增强。 A C C B 化学物A 化 学 物 化 学 物 靶 器 官 效 应 效 应 效应B 马拉硫磷和苯硫磷的联合作用--协同(增强): 因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶, 使马拉硫磷的降解受阻,毒性增强。 ④加强作用 (potentiation effect) ? 指一种化学物对某器官或系统并无毒性,但与另 一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强, 称为加强作用。(也属于协同作用) ⑤拮抗作用 (antagonistic effect) ? 多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合 物分别作用时毒效应的总和 。 亚硝酸盐和氰化物的联合作用 化学物A 化 学 物 A C B 靶 器 官 效 应 效 应 效应B 锌对金属毒物有直接、间接的拮抗作用 ? 在消化道可拮抗镉、铅、汞、铜等的吸收。 ? 在体内可恢复被铅等损害的一些酶的活性。 ? 锌能诱导肝脏合成金属硫蛋白,后者能结合镉、汞等毒物, 使之暂时隔离封闭,减少其毒性。 ? 锌可使还原型谷胱甘肽生成增多,升高谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH—Px)和谷胱甘肽转硫酶的活性。 因此锌具有抗氧化能力,保护机体不受或少受自由基的攻击。 锌能提高机体免疫功能,而许多毒物的致病机理之一就是损 害机体的免疫功能。故锌能提高抗毒能力。 一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时 可影响化学物的毒性 例如 温度在30℃以上时,酚和甲醛的联合毒性作用增强。 紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力 降低,而最适剂量的紫外线照射,可提高机体对六氯 苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳 蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒 物,在低温条件下毒性作用增加。 思考题 ? 熟悉影响毒性作用的四大因素! ? 联合作用主要包括哪些? ? 化学物如何影响毒性作用? ? 哪些环境因素会影响毒性作用? ? 主要有哪些机体因素影响毒性作用?

  (3)印染。棉织品用烧碱溶液 初步预计于年底投入正常生产,届时将淘汰旧厂10万吨的氯碱产能,企业的隔膜碱已停止生产,山东昌邑海能化学2013年建设新项目6万吨离子膜烧碱装置,计划2013年12月试车,2014年正常,价格仍然呈现出西北地区偏低.处理后,能除去覆盖在棉织品上的蜡质、油脂、淀粉等物质,同时能增加织物的丝光色泽,使染色更均匀。

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